سنتز ترکیبات دارویی

  مقدمه

پس از کشف یک  ترکیب رهبر (Lead) جدید سنتز آنالوگهای آن حائز اهمیت است.  سنتز آنالگهای جدید از دو جنبه حائز اهمیت است. اول آنکه با مطالعه اثرات تعداد وسیعی از آنالوگهای یک ترکیب رهبر جدید گروههای عامل که در اتصال ترکیب به هدف خود و نتیجتا در بروز اثرات آن دخیلند ،  مشخص می شوند. به یک چنین مطالعه ای رابطه ساختمان و اثر یا SAR اطلاق می شود. دوم آنکه آنالوگهای یک ترکیب رهبر ممکن اثرات اثرات سودمند بهتر یا عوارض جانبی کمتر نسبت به ترکیب اولیه داشته باشند و به این ترتیب امکان کشف داروهای بهتر میسر می شود.

اصلاح ساختار ترکیب رهبر

معمولا امکان آن وجود دارد که که روی خود ترکیب رهبر واکنش های شیمیایی انجام داد ویکسری آنالوگها را ساخت. این شیوه بیش از یک قرن است که متداول بوده و با همین شیوه هروئین و آسپرین سنتز شدند (شکل 1).

 

شکل 1 – سنتز هروئین و آسپرین

مزیت انجام واکنش روی خود ترکیب رهبر آن است که بدلیل کم بودن مراحل سنتز  با سرعت می توان آنالوگها را سنتز کرد. از آنجا که واکنش های شیمیایی روی گروههای عامل ترکیب رهبر انجام می شوند با مطالعه اثرات آنالوگهای سنتز شده  اهمیت این گروههای عامل در اتصال به رسپتور و عملکرد دارو مشخص می گردند. عیب این روش آن است که تعداد آنالوگهای سنتز شده محدود به تعداد گروههای عامل در ترکیب رهبر است. بعلاوه اگر ترکیب رهبر از منابع طبیعی باشد ممکن است دسترسی به آن به عنوان ماده اولیه برای سنتز محدود باشد.

گروههای عاملی که معمولا در ترکبب رهبر یافت می شوند عبارتند از الکلها ، فنل ها ، آمین ها ، حلقه های آروماتیک یا هتروآروماتیک ، کربوکسیلیک اسیدها ، آلکن ها و کتون ها. علم و آگاهی از واکنشهای شیمیایی که این گروههای عامل می دهند امکان ساخت آنالوگهای متنوع را می دهد (شکل 2).

 

 

 

شکل 2-واکنشهای معمول گروههای عامل

متداولترین واکنشهایی که روی ترکیبات رهبر انجام میشوند عبارتند از استر کردن الکلها و فنل ها، و آلکیله کردن آمینها.

هنگام برنامه ریزی برای انجام این واکنشها وجود سایر گروههای عامل در ترکیب رهبر را باید در نظر گرفت. ممکن است لازم باشد این گروهها را قبل از انجام واکنش محافظت کرد تا از تداخل آنها جلوگیری کرد. انجام بعضی واکنشها مثل احیا حلقه آروماتیک شرایط سختی را محتاج است و ممکن است باعث تخریب مولکول رهبر بشود.

 

 سنتز کامل

سنتز کامل مستلزم سنتز ترکیب رهبر و آنالوگهای آن از مواد اولیه ساده است. بطور ایده آل تعداد مراحل سنتز باید کم باشد. همچنین امکان استفاده از واکنشگرهای متنوع می بایست میسر باشد تا تعداد متنوعی از آنالوگها را بتوان سنتز کرد. بعنوان مثال سنتز مسدد بتا آدرنرژیک ، پروپرانولول طی دو مرحله یک سنتز ایده ال است (شکل 3).

سنتز دو مرحله ای امکان استفاده از تعداد زیادی آمینها و فنل ها را در ساخت تعداد زیادی از انلوگهای پروپرانولول میسر کرده است (شکل 4).

                                                                                 

شکل 3- سنتز پراپرانولول

 سنتز کامل زمانی که ساختار ترکیب رهبر ساده باشد امکانپذیر است. در حقیقت ممکن است از سنتز کامل برای ساختن ترکیب رهبر بعنوان گام اول استفاده کرد. لیکن سنتز تام برای سنتز ترکیبات پیچیده که معمولا از طبیعت استخراج میشوند و چندین گروه عامل داشته و سیستم های حلقوی پیچیده دارند ، غیر عملی است. سنتز کامل یک ترکیب طبیعی پیچیده ممکن است خیلی وقت گیر ، یا خیلی هزینه بر یا با بازده خیلی  پایین باشد  طوری که عملا نامیسر باشد. در حالت اخیر از روشهای نیمه صناعی یا بیوسنتز بهره گرفته می شود که در ادامه شرح داده شده اند.

 

 

 شکل 4-سنتز آنالوگها پروپرانولول

سنتزهای نیمه صناعی

سنتز های نیمه صناعی مستلزم سنتز ترکیب رهبر یا آنالوگهای آن از ترکیبات طبیعی هستند. دو روش سنتز نیمه صناعی وجود دارد.  نخست می توان یک گروه عامل را از ترکیب رهبر جدا کرد و بجای آن گروههای متفاوتی گذاشت. برای مثال مرفین را می توان توسط وینیل اکسی کربنیل کلرید (VOC-Cl) دمتیله کرد (شکل 5). آمین نوع دوم حاصل را می توان توسط انواع آلکیل هالید ها آلکیله کرد.

 

                                                                            

 

شکل 5- سنتز آنالوگهای نیمه صناعی مرفین

زنجیره جانبی آسیل در پنی سیلین جی را با استفاده از روشهای آنزیمی بر می دارند (شکل 6). ترکیب حاصل را توسط انواع اسید کلریدها استر یفیه می کنند و پنی سیلین ها نیمه صناعی را سنتز می کنند.

 

 

شکل 6- سنتز پنی سیلین های نیمه صناعی

 راه دوم جداسازی و تخلیص یک پیشساز بیوسنتتیک ترکیب رهبر از منبع طبیعی آن است. برای مثال 6-آمینوپنی سیلانیک اسید (6-APA) یک حدواسط بیوشیمیایی پنی سیلین است. می توان این ترکیب را بوسیله تخمیر تهیه و تخلیص کرد و سپس آن را با اسید هالیدهای مختلف واکنش داد. یک مثال جدیدتر تاکسول است (شکل 7). تاکسول را از 10-داستیل باکساتین III حاصل از درخت سرخدار طی چهار مرحله سنتز می کنند. با تغییر واکنشگرهای مورد استفاده در این چهار مرحله می توان انواع آنالوگهای تاکسول را سنتز کرد.

 

 

                                                          

 

 

 

                                                                             10-Deacetylbaccatin III                                       Taxol

شکل 7- سنتز نیمه صناعی تاکسول

بیوسنتز

در بعضی موارد می توان یک آنالوگ را بوسیله بطور کامل توسط یک میکروارگانیسم سنتز کرد. اگر مسیر بیوسنتز ترکیب طبیعی شناخته شده باشد ، می توان آنالوگ یک ترکیب حدواسط را سنتز کرد و آن را در اختیار میکروارگانیسم قرار داد. برای مثال جلیوتوکسین (شکل 8) یک متابولیت قارچی است که خاصیت ضد تومور دارد. یکی از حد واسط ها در بیوسنتز آن یک دی پپتید حلقوی است که از L-فنیل آلانین و L-سرین ساخته شده است. می توان بجای این حدواسط یک دی پپتید حلقوی که از L-فنیل آلانین و L-آلانین ساخته شده در اختیار میکروارگانیسم قرار داد. در نتیجه آنالوگی از جلیوتوکسین سنتز می شود که در آن گروه هیدروکسیل متیل با گروه متیل جانشین شده است.

 

 

 

شکل 8- سنتز بیوسنتزی آنالوگ جلیوتوکسین

بطریق دیگر با تغییر محیط کشت می توان آنالوگها را تولید کرد. برای مثال نخستین آنالوگهای پنی سیلین  را با اضافه کردن اسید های کربوکسیلیک مختلف به محیط کشت ساخته شدند. افزودن فنیل  استیک اسید منجر به تولید بنزیل پنی سیلین (پنی سیلین جی) می شود ، حال آنکه افزودن فنوکسی استیک اسید منجر به تولید فنوکسی متیل پنی سیلین (پنی سیلین وی) می شود (شکل 9) .

 

 

                                                                                    

 

 

شکل 9- پنی سیلین جی و وی

اشکال استفاده از میکروارگانیسم ها در بیوسنتز آنالوگها آن است که تعداد آنالوگها محدود به تعداد سوبستراهایی است که آنزیمهای میکروارگانیسم می پذیرد. برای مثال در بیوسنتز پنی سیلین فقط کربوکسیلیک اسیدها با فرمول عمومی (ArCH₂COOH) قابل قبول هستند. خیلی از پنی سیلین های موثر مثل آمپی سیلین و آموکسی سیلین که امروزه بکار می روند زنجیره جانبی شاخه دار دارند و بروش مزبور نمی توان آنها را سنتز کرد.

                                                                                                    

Vitamin B12

Vitamin B12

شايد پيچيده ترين ماده طبيعي كه تاكنون در آزمايشگاه توليد شده است ويتامين B12 باشد ( شكل 1). درسال  1972 "رابرت ب. وودوارد" و "آلبرت اشنموزر" اعلام كردند كه اين ويتامين را بطور كامل در آزمايشگاه تهيه كرده اند. اين موفقيت نتيجه همكاري 11ساله 100 شيميدان از 19 كشور جهان در دانشگاهاي هاروارد و زوريخ بود. گر چه اين روش آزمايشگاهي هرگز منبع قابل  استفاده اي براي تأمين ويتامين نبود، اما نقطه عطفي در تهيه مواد آلي به شمار مي آمد؛ چون در طي اين فعاليت علمي ، واكنشها، روشها و نظريات جديد ابداع شدند.

اوره، كه نخستين ماده طبيعي بود كه در آزمايشگاه تهيه شد، ساختار بسيار ساده تري دارد( شكل 2). در 1828 "فريدريش وهلر" آن را تصادفاً در آزمايشگاهش در برلين تهيه كرد. در آن زمان اوره را به عنوان يكي از انواع تركيبات آلي مي شناختند. "يان ياكوب برسيليوس" كه شيميدان سوئدي مشهوري بود، واژه "آلي" (Organic) را در حوالي 1807 تعريف كرد. اين عنوان به هر ماده اي كه ارگانيسم هاي (Organism) زنده – چه گياه و چه جانور- توليد كنند اطلاق مي شود؛ در مقابل آنها موادي هستند كه منشا غير زنده و معدني دارند، و مواد غيرآلي يا معدني ناميده شدند. در اوايل سده نوزدهم ، همه مواد شيميايي شناخته شده تا آن زمان را در يكي  از اين دو گروه ، طبقه بندي مي كردند. مواد معدني نظير عناصر رايج فلزي و تركيبات آنها كه در سنگهاي معدني يافت مي شدند، بسيار ساده تر از مواد آلي، نظير قند، نشاسته و چربي حيواني بودند. عقيده بر آن بود كه مواد آلي نوعي " نيروي حياتي " دارند كه از گياهان يا جانوران به يكديگرمنتقل مي شود. در نظريه حيات گرايي اين فرض اوليه حاكم بود كه برخلاف مواد معدني كه امكان تهيه آنها در آزمايشگاه وجود داشت، مواد آلي قابل تهيه درآزمايشگاه نبودند- دست كم از مواد معدني نمي شد آنها را توليد كرد.

در سال 1828 وهلر به خوبي دانسته بود كه اوره نوعي ماده آلي است. در واقع وجود اوره  در ادرار توجه خود وهلر را جلب كرده بود، و هنگامي كه وهلر دانشجوي پزشكي دردانشگاه هايد لبرگ بود آزمايشهايي را در زمينه توليد آن در سگها و حتي خودش انجام داد. فريدريش وهلر، در سال 1800 در روستاي اشرشايم در نزديكي فرانكفورت آلمان متولد شد. در فرانكفورت به دبيرستان رفت، اما در دوران دانش آموزي نبوغ چنداني از خود نشان نداد. همان طور كه خودش بعداً اذعان كرد، قسمت عمده اي از وقت خود را صرف انجام آزمايش در شيمي مي كرد، و فرصت كافي براي درس خواندن نداشت . در منزلشان اتاقش را به آزمايشگاهي تبديل كرده بود، و از اجاق زغالي آشپزخانه براي گرم كردن سنگهاي معدني و ديگر مواد شيميايي اش استفاده مي كرد.

پس از آن كه وهلر جوان از دبيرستان فارغ التحصيل شد، به دانشگاه ماربوگ را ه يافت، و به همان دليلي كه اهل خانه از دست او عاصي شده بودند، با صاحبخانه اش اختلاف پيدا كرد: چون در محل سكونتش زيادي آزمايش انجام مي داد! پس از يك سال تحصيل در ماربورگ خود را به هايدلبرگ انتقال داد، و تحت تأثير" لئوپولد گملين" كه در آن هنگام از شيميدانان مشهورآلمان بود قرار گرفت. گرچه وهلر با دانشنامه پزشكي از هايدلبرگ فارغ التحصيل شد، اما به توصيه گملين، كه خود زماني پزشك بود، طب عملي را كنار گذاشت و خود را وقف شيمي كرد.

وهلر با كمك گملين به استكهلم رفت تا زير نظر "برزليوس" به مطالعه و پژوهش بپردازد. گرچه فقط يك سال در آنجا ماند، اما او و برزليوس با يكديگر رفاقتي پيدا كردند كه تا آخر عمر ادامه يافت. وهلر براي مدت كوتاهي به هايدلبرگ بازگشت، و سپس در يكي از دانشكده هاي فني برلين به تدريس مشغول شد. گرچه مقام دانشگاهي مهمي نبود و در واقع در آن شهر بزرگ بيشتر به تدريس شبانه شباهت داشت، اما آزمايشگاهي در اختيارش بود كه كمال استفاده را از آن كرد. او نخستين كسي بود كه آلومينيم را در سال 1827 به حالت فلزي آزاد توليد كرد. البته روشي كه به كار برد عملي نبود، و حدود60 سال طول كشيد تا يك دانشجوي امريكايي، در دانشكده اوبرلين در اوهايو روشي را براي تهيه صنعتي آلومينيم با استفاده از جريان برق كشف كند.( اشاره آخر مطلب  را ببينيد).

در همين آزمايشگاه بود كه وهلر در سال 1828 آزمايشي انجام داد كه شهرتش را در تاريخ شيمي آلي تضمين كرد. او قصد داشت سيانات آمونيم خالص را، كه تصور مي شد فرمولش هماني باشد كه در (شكل 3 ) نشان داده شده است، از سيانات پتاسيم و سولفات آمونيم، كه دو نمك معدني معمولي بودند، تهيه كند. پس از آنكه دو نمك را در مجاورت يكديگر حرارت داد، محلولي را كه پيش بيني مي كرد در آن سيانات آمونيم باشد تبخير كرد. اما بلورهاي سفيد رنگي به دست آورد كه درست به اوره اي كه بارها ازادرار سگ و انسان جدا كرده بود شباهت داشتند! بي درنگ ثابت كرد كه اين بلورها واقعاً اوره هستند. وهلراين نتيجه را به عنوان :" واقعيتي شگفت آور كه بيانگر نمونه اي از توليد صناعي ماده اي آلي، و به اصطلاح جانوري، از مواد معدني است" توصيف كرد.

اين نتيجه" شگفت آور" جنبه ديگري هم داشت كه براي وهلر و نيز برزليوس، كه پس از مدت كوتاهي به كشف وهلر پي برده بود، اهميت داشت. سيانات آمونيم و اوره اي كه از آن توليد شده بود" ايزومر" يكديگر بودند ( مشتق ازمعادل يوناني به معني " پاره هاي يكسان")  اين واژه را برزليوس، براي توصيف تركيباتي كه از عناصر يكسان با نسبت هاي برابر تشكيل مي شدند وضع كرده بود. سيانات آمونيم و اوره هر دو حاوي يك اتم كربن، يك اتم اكسيژن، دو اتم نيتروژن و چهار اتم هيدروژن هستند. ظاهراً وهلر و برزليوس به جاي توجه  به تأثيري كه ممكن بود اين كشف بر نظريه حيات گرايي داشته باشد ، بيشتر بر اين جنبه تهيه اوره تأكيد داشتند.

اما كشف تصادفي وهلر سرآغازي بر زوال نظريه حيات گرايي بود كه مدتها مانع از پيشرفت شيمي تركيبات كربن مي شد. ديگر شيميدانان آن عصر خاطر نشان كردند كه گر چه سيانات پتاسيم و سولفات آمونيم را معمولاً غيرآلي مي دانستند، اما وهلر آنها را از موادي آلي نظير شاخ و خون جانوران تهيه كرده بود، نه از عناصر سازنده شان؛ بنابراين نمي شد نتيجه گرفت كه تهيه اوره به دست وهلر، نظريه حيات گرايي را از اعتبار ساقط مي كند. تنها وقتي "هرمان كولبه" در 1845 اسيد استيك را از عناصر تشكيل دهنده اش ( كربن، هيدروژن و اكسيژن) تهيه كرد، در آن موقع بود كه افراطيان بالاخره مرگ نظريه حيات گرايي را پذيرفتند. از آن پس تعريف شيمي آلي به " شيمي تركيبات كربن" ( تعريف پذيرفته شده امروزي ) تغيير يافت، چه اين تركيبات از منشا طبيعي باشند، چه از توليدات آزمايشگاهي

وهلر مي توانست بقيه عمرش را وقف شيمي آلي كند، اما اين كار را نكرد. علاقه اي كه از ابتدا به سنگهاي معدني داشت همچنان پا برجا بود و اكثر كارهاي بعدي اش به شيمي معدني مربوط مي شد. وهلر پس از ترك برلين در 1831، براي مدت كوتاهي در دانشكده فني ديگري در كاسل به كار مشغول شد، و سپس در1836 به هدف خود كه استادي در يكي از دانشگاههاي بزرگ آلمان يعني گوتينگن بود، دست يافت. وي در آنجا برخي از بهترين كارهاي پژوهشي خود را با همكاري دوستش "يوستوس لايبيگ" كه استاد دانشگاه گيسن بود ارائه داد.

وهلر كه وجودش در بخش شيمي گوتينگن بر اعتبار آن مي افزود، شيميداناني را از سرتاسر جهان به سوي آن جذب كرد. وي در گوتينگن به تدريس، تربيت شيميدانان پژوهشگر، نوشتن كتابهاي دانشگاهي و ويرايش مجلات پژوهشي شيمي ادامه داد، تا سرانجام در1882 در گذشت.

وهلر حدود 8000 دانشجو را در گوتينگن پرورش داد. از جمله اينها "رودلف فيتيگ" بود، كه بعدها استاد دانشگاه توبينگن شد، و "ايرارِمسن" از ايالات متحده زير نظر او به تحصيل پرداخت. رمسن بعد از تحصيل در توبينگن به ايالات متحده بازگشت و سطح علمي بخش شيمي دانشگاه جانزهاپكينز را تا به حد دانشگاههاي اروپايي ارتقا داد. اين بخش مركز عمده اي براي تربيت نسل هاي بعد شيميدانان در آمريكا شد .

گذشته از افتخارات بسياري كه نصيب وهلر شد، تهيه غير مترقبه تركيب ساده اي به نام اوره از طريق گرم كردن سيانات آمونيم در 27 سالگي به عنوان مهمترين موفقيتش جلوه گر مي شود و امروزه تقريباً در هر كتاب درسي شيمي آلي ذكري از آن به ميان مي آيد. تهيه يك تركيب آلي از تركيبي معدني نشانگر پايان نظريه حيات گرايي و سرآغازي بر پايه گذاري شيمي آلي برمبنايي معقول بود.

منبع:chemistry.blogtak.com

سینتیک داروها

 

سینتیک داروها ، مکانیسمهای عمل داروها و چگونگی ارتباط این مکانیسمها با منطق درمانی و جذب و دفع داروها را بیان می‌کند.

اطلاعات اولیه

برخی از عوامل شیمی دارویی می‌توانند دارای یک یا هر دو اثر باشند:

1. اثر متوقف کننده. یعنی این ترکیبات مانع رشد یا تکثیر بیشتر موجود ذره بینی یا یاخته مهاجم می‌شوند.
   
   
2. اثر کشنده. یعنی عامل مهاجم را کشته یا از بین می‌برد. اثر متوقف کننده یا کشندگی به عوامل متعددی از جمله غلظت دارو ، PH ، درجه حرارت ، مدت اثر و مرحله متابولیکی عامل مهاجم و حضور مواد تداخل‌کننده بستگی دارد.

سیر تحولی

عبارت شیمی درمانی در سال 1913 توسط "پل ارلیش" پدر شیمی درمانی نوین بکار برده شد. این جمله مشهور اوست که:

"داروها اثر نخواهند گذاشت، مگر این که اتصال یافته باشند."

در سال 1975 "فرد اچ. هامن" این جمله را تغییر داده و به صورت جمله مثبت بیان کرد:

"داروها اثر می‌کنند، زیرا اتصال می‌یابند."

 

سینتیک داروها در ارتباط با بیماری

درمان دارویی آنژین صدری قفسه سینه

نیتراتها و بلوک کننده های کانال کلسیم.

• نیتراتها:
  
  
  • مکانیسم:موجب شل شدن عضلات صاف احتمالا در اثر آزاد شدن گروه اکسید نیتریک (NO) می‌شود.
  • جذب:دارو ممکن است سریع و کوتاه العمل (زیر زبانی) در عرض 30-15 دقیقه ، متوسط (خوراکی یا دهانی) در عرض 4-2 ساعت ، یا طویل العمل (ترانس درمال یا جلدی) در عرض 8-4 ساعت باشد.
    
    
  • دفع:داروهای فعال و سه گروه بسرعت در کبد و جای دیگر متابولیزه شده و نیمه عمر آنها ، 8-2 دقیقه است.
    
    
• بلوک کننده های کانال کلسیمی:
  
  
  • مکانیسم:بطور مستقیم موجب اشباع محیطی عروق و کاهش میزان ورودی کلسیم فعال‌کننده به داخل عضله صاف و سلولهای قلبی می‌شود. این داروها از روده جذب می‌شوند و توسط کلیه دفع می‌شوند.

آنتی بیوتیکها

• مکانیسم:در اصل با مهار مرحله‌ای از سنتز دیواره سلولی باکتری (و نه غشا سلولی) عمل کرده که منجر به انهدام خود به خود با کتری می‌گردند.
  
  
• جذب:تعدادی از آنتی بیوتیکها توسط اسید معده تجزیه می‌گردند و آنتی بیوتیکهای مقاوم به اسید در روده بوسیله غذاها جذب می‌شوند.
  
  
• دفع:در صفرا و ادرار ترشح می‌شوند.

سرطان

• مکانیسم:اغلب ، عوامل ضد سرطان از راه تداخل با متابولیسم اسید نوکلئیک DNA با سنتز زیستی تداخل می‌یابند. اثر آنها در یک یا چند مرحله از چرخه سلولی بروز می‌نماید.

سینتیک داروها

جذب و دفع و مدت اثر داروهای متنوع ، مختلف است و بیشتر از طریق ادرار دفع می‌شوند.

داروهای خواب آور و کاهنده اضطراب

• مکانیسم:داروهای مورد استفاده ، در محل کانالهای کلرید در غشا نرونی متصل می‌شوند که موجب افزایش جریان کلرید و هیپرپلاریزه شدن نرون می‌گردد.
  
  
• جذب:جذب دارو از طریق عضلانی نامنظم بوده و مشخص نیست و سرعت جذب ، عامل تعیین کننده شروع عمل داروهاست.
  
  
• دفع:از طریق متابولیسم کبدی ، دفع صورت گرفته و نیمه عمر داروها در بیماران کبدی طولانی می‌شود.

داروهای بیماریهای گوارشی

• مکانیسم:آنتی اسیدها ، PH معده و قسمت فوقانی دوازدهه را افزایش می‌دهند.
  
  
• جذب:جذب این داروها از دستگاه گوارشی ، %60-50 می‌باشد.
  
  
• دفع:از طریق کلیه صورت می‌گیرد.

داروهای بیماریهای پوستی

• مکانیسم:ترکیبات مورد استفاده ، مقدار آب لایه شاخی را از طریق تشکیل لایه‌ای انسدادی که از دفع آب جلوگیری به عمل می‌آورد، افزایش می‌دهد و باعث نرم شدن پوست شده و پوسته‌ریزی و ترک ترک شدن را کاهش می‌دهد.

شیمی درمانی

"پل ارلیش" ، پدر شیمی درمانی ، شیمی درمانی را درمان یک بیماری عفونی بدون صدمه زدن به میزبان بیان می‌کند.

شیمی درمانی یعنی استفاده از برخی داروهای شیمیایی برای درمان هر نوع بیماری. یکی از راههای درمان انواع سرطان‌ها نیز استفاده از برخی داروهاست که در اصطلاح پزشکی به آن شیمی درمانی می‌گویند. در شیمی درمانی پزشکان تلاش می کنند که ، بدون آزردن موضع مبتلا به بیماری و بافتهای مجاور عضو بیمار ، میکروبی را با داروهای خاص نابود و مهار کنند.

سلول سرطانی

دید کلی

مردم از شنیدن واژه شیمی درمانی وحشت دارند و براین باورند که هر فردی که شیمی درمانی می‌شود، به بیماری سرطانی و درمان ناپذیری مبتلاست و بزودی زندگی را وداع خواهد کرد، در حالی که چنین نیست.

تاریخچه

اصول علم شیمی درمانی ، عمدتا در طول سالهای 1935 ـ 1919 برقرار گردید. ولی فقط از این موقع و بخصوص با ظهور سولفونامیدها و آنتی بیوتیکها بود که استفاده از مواد به عنوان محصولات مفید طبی واقعیت یافت. تنها مواد شیمی درمانی که قبل از زمان "پل ارلیش" شناخته شده بود، از گنه برای درمان مالاریا ، اپیکا برای اسهال آمیبی و جیوه برای درمان علائم سفلیس تجاوز نمی‌کرد.

سیر تحولی و رشد

30 سال اول قرن بیستم ، شاهد پیشرفت مواد شیمی درمانی مفیدی بود که در بین آنها ، ترکیبات آلی حاوی فلزات سنگین مانند آرسنیک ، جیوه و آنتیموان ، رنگها و تغییرات چندی در مولکول کینسین بود. این مواد ، پیشرفتهای فوق‌العاده‌ مفیدی را نشان داد، ولی با این حال زیانهایی در برداشت. 30 سال دیگر از قرن بیستم ، شامل دوران بیشترین پیشرفت در زمینه شیمی درمانی است.

برای اولین بار شیمی درمانی بین المللی در سال 1334 (ه.ش.) صورت گرفت. در آن زمان ، تنها یک داروی ضد سرطان وجود داشت، اما امروزه هزاران داروی جدید و موثر کشف شده است و هر ساله نیز افزون بر ده هزار نفر با شیمی درمانی نجات می‌یابند.

عوارض ناشی از شیمی درمانی

تهوع ، استفراغ ، سرکوب مغز استخوان ، اختلالات خونی ، پوستی و متابولیک ، عصبی و گوارشی و عفونی ، ریزش مو ، زخم و عفونت زبان و دهان ، تغییرات و قطع عادت ماهانه در زنان ، اختلال و کاهش اسپرم در مردان.

آنزیم هدف سرطان

نحوه استفاده از داروهای ضد سرطان

• برای سلولهای سرطانی حساس به دارو بکار روند.
  
  
• دارو باید به سلول وخیم برسد.
  
  
• باید تنها در مرحله سیکل سلولی تجویز شود برای آنکه دارو موثر باشد.
  
  
• پیش از ایجاد مقاومت دارویی ، سلول های سرطانی از بین برود.

داروهای مورد مطالعه در شیمی درمانی

خواسته درمان یک بیماری عفونی بدون صدمه زدن به میزبان ، تا حدودی بوسیله آنتی بیوتیکی به نام پنی‌سیلین تا انجام رسیده است. در سالهای اخیر ، سولفونامیدها و سولفونها ، بسیاری از فنلها و مشتقات آنها ، مواد ضد مالاریا ، سورفاکتانها و مهمتر از همه ، آنتی‌بیوتیکها مورد مطالعه قرار گرفتند و برای استفاده در پزشکی معرفی شدند. پیشرفت این داروهای جدید موجب شد که بعضی داروهای قدیمی در رده داروهای کم اهمیت قرار گیرند و یا فقط از نظر تاریخی مورد توجه باشند.

اطلاعات در مورد مواد شیمی درمانی و موارد استعمال آنها می‌تواند بر حسب بیماریها و عفونتهایی که بر ضد آنها مصرف می‌شوند یا بصورت ترکیبات جداگانه یا گروههایی از ترکیبات وابسته بهم رده‌بندی گردند.

آنتی بیوتیک

آنتی بیوتیکها (Antibiotic) فرآورده‌های حاصل از فعالیت میکروارگانیسمها هستند که بطور اختصاصی رشد دسته‌ای دیگر از میکروارگانیسمها را متوقف ساخته یا آنها را از بین می‌برند. آنتی بیوتیکها برای میزبان نسبتا بی‌زیان می‌باشند و می‌توانند برای درمان بیماریها بکار روند.

اطلاعات اولیه

آنتی بیوتیکها مواد شیمیایی هستند که از میکروارگانیسمهایی مانند قارچهای میکروسکوپی و باکتریها گرفته می‌شوند و از ادامه زندگی سلولهای یوکاریوتها یا پروکاریوتها جلوگیری نموده و یا مانع تکثیر آنها می‌شوند. اجزای سازنده آنتی بیوتیکها بسته به کاری که انجام می‌دهند متفاوت است. بیشتر آنتی بیوتیکها بر روی هر دو نوع سلول پروکاریوتها و یوکاریوتها اثر می‌کنند و به همین دلیل نمی‌توان همه آنها را از نظر درمانی برای انسان مورد استفاده قرار داد.

آنتی بیوتیکها روی واکنشهای بنیادی یک سلول اثر می‌کنند. بعضی از آنها خاصیت ضد سرطانی دارند زیرا اثر آنها بیشتر روی سلولهایی است که در حال تقسیم سریع هستند و به همین دلیل باکتریها و سلولهای مغز استخوان که سازنده گویچه‌های سفید خون و گویچه‌های قرمز خون می‌باشند و همچنین سلولهای سرطانی در مقابل آنتی بیوتیکها حساسیت بیشتری دارند.

تاریخچه

مدتها قبل از کشف پنی‌سیلین بشر آموخته بود بطور تجربی بعضی مواد خام را به عنوان عامل ضد میکروب مورد استفاده قرار دهد. 600 - 500 سال قبل از میلاد ، چینیها شیره کپک زده لوبیای شور را برای درمان عفونتها بکار می‌بردند. اصطلاح آنتی بیوز (Antibiosis) اولین بار در سال 1889 بوسیله ویلمین برای توجیه ماهیت رقابتی جوامع بیولوژیک که در آن فقط قویترین و اصلح‌ترین زنده می‌ماند بکار برده شد و چند سال بعد این اصطلاح برای آنتاگونیسم میکروارگانیسمها نیز مورد استفاده قرار گرفت. به دنبال کشف پنی‌سیلین بوسیله فلیمینگ در سال 1929 دوبوس در سال 1939 آنتی بیوتیک تیرو تریسین را از باکتری باسیلوس برویس بدست آورد.

آنتی بیوتیکهای مهار کننده همانند سازی DNA

آنتی بیوتیکهایی که از همانند سازی DNA جلوگیری می‌کنند عبارتند از:میتومیسین (Mytomycin) که به دو رشته DNA مکمل متصل شده و از جدا شدن آنها از یکدیگر جلوگیری می‌کند. آنتی بیوتیک دیگری به نام اکتینومایسین D درغلظتهای زیاد همانندسازی DNA را مهار می‌کند. این آنتی بیوتیک دارای دو حلقه مسطح با پیوندهای مضاعف است و می‌تواند خود را بین نوکلئوتیدها جای داده و بدین ترتیب همانند سازی را مختل کند.

آنتی بیوتیکهای مهار کننده سنتز RNA

اکتینومایسین آنتی بیوتیکی است که به DNA (به باز گوانین) متصل شده و از سنتز RNA پیک جلوگیری می‌کند. از این آنتی بیوتیک در پژوهشهای بیوشیمی برای مطالعه اثر برخی از مواد شیمیایی بر روی سنتز RNA پیک استفاده می‌شود مثلا برای تعیین طول عمر RNA پیک. اکتینومایسین یکی از داروهای ضد سرطانی خوب محسوب می‌شود. آنتی بیوتیک ریفامپسین با آنزیم RNA پلیمراز ترکیب شده و سنتز RNAها را متوقف می‌کند.

آنتی بیوتیکهای مهارکننده پروتئین سازی

موثر در پروکاریوتها

تعداد زیادی از این آنتی بیوتیکها وجود دارد که به بعضی از آنها اشاره می‌شود. یورین تری کربوکسیلیک اسید در مرحله آغازی سنتز پروتئین ، آنیزومایسین و کلرامفنیکل و تتراسایکلین در مرحله طویل شدن و تتراسایکلین و استرپتومایسین در مرحله آخر از پروتئین سازی ممانعت به عمل می‌آورند.

موثر در یوکاریوتها

پورومایسین و اسپارسومایسین و استرپتومایسین از پروتئین سازی در یوکاریوتها جلوگیری می‌کنند.

منابع و اختصاصات برخی از آنتی بیوتیکهای متداول

آنتی بیوتیک	تاریخ کشف	منبع	ماهیت شیمیایی	موارد مصرف اختصاصی
پنی‌سیلین	1929	پنی‌سیلیوم نوتاتوم	دی‌پپتید	علیه باکتریهای گرم منفی ، گونوککها ، مننگوکوکها)) و اسپیروکت
استرپتومایسین	1944	استرپتومیسس تری رئوس	گلوکوزید بازی	علیه سالمونلا و در درمان بیماری سل
نئومایسین	1949	استرپتومیسس فرادی	آمینو گلوکوزید	علیه باکتریهای گرم مثبت و منفی و بکار رفتن آن به عنوان ضدعفونی کننده موضعی و عمومی
نیستاتین	1951	استرپتومیسس نورسئی	نامشخص	موثر علیه قارچ کاندیدا آلبیکنس و سایر قارچها
کانامایسین	1957	استرپتومیسس نیوئوس	آمینو گلیکوزید	موثر بر علیه استافیلوکوکوس طلایی و اغلب باکتریهای گرم منفی بجز سودوموناس و درمان عفونت مجاری ادراری

خصوصیات آنتی‌بیوتیک موفق برای درمان بیماریها

یک آنتی بیوتیک وقتی می‌تواند برای درمان بیماریها با موفقیت بکار رود که دارای خصوصیات زیر باشد.

• روی عامل بیماری اثر داشته باشد بدون اینکه آثار جانبی سمی قابل توجهی ایجاد نماید.
  
• باید به حد کافی پایدار باشد بطوری که بتوان آنرا از محیط کشت جدا نمود و برای مدت معقولی ذخیره کرد بدون اینکه اثرش کاهش یابد.
  
• سرعت دتوکسیفیکاسیون (سم زدایی) و دفع دارو از بدن به گونه‌ای باشد که غلظت کافی را برای مدت معینی در خون نگاه داشته و احتیاجی به دوزهای مکرر نباشد.
  
• دفع دارو به حد کافی سریع و کامل باشد و پس از قطع مصرف دارو بطور کامل دفع گردد.

مقاومت بر علیه آنتی بیوتیکها

در هر یک میلیون تقسیم سلولی یک جهش یافته را می‌توان یافت که به یک آنتی بیوتیک مقاوم باشد. هر گاه این جهش در بیمار تحت درمان با آنتی بیوتیک رخ دهد، جهش یافته قدرت زنده ماندن بیشتر از سایر میکروارگانیسمهای میزبان را دارا بوده و در مدت کوتاهی تعداد آنها افزایش می‌یابد و از اینرو درمان با همان آنتی بیوتیک نتیجه مطلوبی بدست نمی‌دهد. و باید آنتی بیوتیک دیگری جایگزین آن شود.

چشم انداز

با تکیه بر آنتی بیوتیکها جهت کنترل عفونتهای میکروبی بدون شک پزشکان به تکنیک سترونی توجه زیادی معطوف نداشته و بدون تشخیص دقیق مکان به درمان عفونتهای میکروبی پرداختند. این روش غالبا قبل از پیدایش میکروارگانیسمهای مقاوم به آنتی بیوتیکهای بدون نسخه در دسترس عموم قرار گرفت و مصرف بیش از حد آنها در درمان بیماریها موجب پیدایش حساسیت و آلرژی در بسیاری از افراد گردید.

 

شیمی ‌دارویی ، گستره‌ای از علوم دارویی است که‌ اصول شیمی ‌و محیط زیست شناسی را برای ایجاد واکنشی که می‌تواند منجر به مواد دارویی جدید شود، بکار می‌برد.

تعاریف اولیه ‌از شیمی ‌دارویی

شیمی ‌دارویی ، جنبه‌ای از علم شیمی ‌است که درباره کشف ، تکوین ، شناسایی و تغییر روش اثر ترکیبات فعال زیستی در سطح مولکولی بحث می‌کند و تاثیر اصلی آن بر داروهاست، اما توجه یک شیمی‌دان دارویی تنها منحصر به دارو نبوده و بطور عموم ، دیگر ترکیباتی که فعالیت زیستی دارند، باید مورد توجه باشند. شیمی ‌دارویی ، علاوه بر این ، شامل جداسازی و تشخیص و سنتز ترکیباتی است که می‌توانند در علوم پزشکی برای پیشگیری و بهبود و درمان بیماریها بکار روند.

سیر تاریخی شیمی ‌دارویی

آغاز درمان بیماریها با دارو ،‌ در قدمت خود محو شده ‌است. اولین داروها منشاء طبیعی داشته و عمدتا از گیاهان استخراج می‌شدند و برای درمان بیماریهای عفونی بکار رفته‌اند. قرنها پیش از این ، چینی‌ها ، هندی‌ها و اقوام نواحی مدیترانه ، با مصارف درمانی برخی گیاهان و مواد معدنی آشنا بوده‌اند. به عنوان مثال ، برای درمان مالاریا از گیاه چه‌انگشان(Changshan) در چین استفاده می‌شد. اکنون ثابت شده ‌است که ‌این گیاه ، حاوی آلکالوئیدهایی نظیر فبریفوگین است.

سرخپوستان برزیل ، اسهال و اسهال خونی را با ریشه‌های اپیکا که حاوی آستن است، درمان می‌کردند. اینکاها از پوست درخت سین کونا ، برای درمان تب مالاریا استفاده می‌کردند. در سال 1823 ، کینین از این گیاه ‌استخراج شد. بقراط در اواخر قرن پنجم قبل از میلاد استفاده ‌از نمکهای فلزی را توصیه کرد و درمانهای طبی غرب را نزدیک به 2000 سال تحت نفوذ خود قرار داد.

تاریخ معرفی شیمی ‌دارویی به عنوان علم

اولین فارماکوپه در قرن 16 و قرنهای بعد منتشر شد. گنجینه عوامل دارویی سرشار از داروهای جدید با منشاء گیاهی و معدنی معرفی شدند. در اواخر قرن 19 ، شیمی ‌دارویی با کشف "پل ارلیش" که ‌او را پدر شیمی ‌درمانی جدید می‌نامند، در ارتباط با اینکه ترکیبات شیمیایی در برابر عوامل عفونی ویژه‌ای از خود سمیت انتخابی نشان می‌دهند، دچار یک تحول شگرف شد.

در همین دوران ، "امیل فیشر" ، نظریه قفل و کلید را که یک تغییر منطقی برای مکانیسم عمل داروها بود، ارائه داد. تحقیقات بعدی ارلیش و همکارانش ، منجر به کشف تعداد زیادی از عوامل شیمی ‌درمانی جدید شد که ‌از آن میان ، آنتی بیوتیک‌ها و سولفامیدها ، از همه برجسته‌تر بودند.

جنبه‌های بنیادی داروها

سازمان بهداشت جهانی ، دارو را به عنوان « هر ماده‌ای که در فرایندهای دارویی بکار رفته و سبب کشف یا اصلاح فرایندهای فیزیولوژیک یا حالات بیماری در جهت بهبود مصرف کننده شود. » تعریف نموده ‌است و فراورده‌های دارویی را تحت عنوان « یک شکل دارویی که حاوی یک یا چند دارو همراه با مواد دیگری که در فرایند تولید به آن اضافه می‌شود. » معرفی می‌کند.

شکل داروها

بسیاری از داروها ، حاوی اسیدها و بازهای آلی می‌باشند. دلایل متعددی مبنی بر اینکه ‌این ترکیبات در داروسازی و پزشکی باید به فرم نمک مصرف شوند، عبارتند از :

• اصلاح خصوصیات فیزیکوشیمیایی ، مانند حلالیت ، پایداری و حساسیت به نور و اثر بر اعضاء مختلف
  
  
• بهبود نواحی زیستی از طریق اصلاح جذب ، افزایش قدرت و گسترش اثر
  
  
• کاهش سمیت

کاربرد داروها

داروها بر اساس مقاصد خاصی بکار می‌رود که عبارتند از :

1. تامین مواد مورد نیاز بدن ، مثل ویتامینها
   
   
2. پیشگیری از عفونتها ، مثل سرمهای درمانی و واکسنها
   
   
3. سمیت‌زدایی ، مانند پادزهرها
   
   
4. مهار موقتی یک عملکرد طبیعی ، مانند بیهوش کننده‌ها
   
   
5. تصحیح اعمالی که دچار اختلال شده‌اند و ... .

فعالیت زیستی داروها

عملکرد داروها در سه مرحله مشاهده می‌شود :

• تجویز دارو (فروپاشی شکل دارویی مصرف شده)
  
  
• سینتیک دارو (جذب ، توزیع ، متابولیسم و دفع دارو)
  
  
• نحوه ‌اثر دارو (پدیده‌های شیمیایی و بیو شیمیایی که باعث ایجاد تغییرات زیستی مورد نظر می‌شوند.)

دارو نماها

داروهایی هستند که ‌اثرات ویژه‌ای بر ارگانیسم دارند، اما درمان کننده بیماری خاصی نیستند. نمونه‌هایی از این داروها عبارتند از : مورفین (مسکن) ، کوکائین (بیهوش کننده) ، آتروپین (ضد تشنج) و ... . استفاده ‌از این داروها ممکن است به بهبودی یک بیماری عفونی میکروبی یا ویروسی کمک کند. اما دارو مستقیما روی ارگانیزم بیماری‌زا عمل نمی‌کند، در صورتی که در درمان شیمیایی عامل بیماری‌زا هدف اصلی است.

طبقه‌بندی داروها

داروها را بر اساس معیارهای گوناگون طبقه‌بندی می‌کنند که عبارتند از :

1. ساختمان شیمیایی
   
   
2. اثر فارماکولوژی
   
   
3. مصارف درمانی
   
   
4. ساختمان شیمیایی درمانی ، تشریحی
   
   
5. مکانیسم عمل در سطح سلول

نامگذاری داروها

هر دارو دارای سه یا چند نام می‌باشد که عبارتند از:

1. شماره رمز یا رمز انتخابی
   
   
2. نام شیمیایی
   
   
3. نام اختصاصی غیر علمی ‌(تجاری)
   
   
4. نام غیر اختصاصی ژنریک
   
   
5. نامهای مترادف
   
   

نام شیمیایی دارو ، نامی ‌است که بدون ابهام ، ساختمان شیمیایی دارو را توصیف و آن را دقیق و کامل معرفی کند و بر اساس قوانین نامگذاری ترکیبات شیمیایی نامگذاری می‌شود.